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세계 최초로 ADAM9 활용해
간암 면역 치료 반응의
조기 예측 가능성 확인

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분당차병원 소화기내과 이주호, 차움 면역증강클리닉 오수연, 차 의과학대학교 생명과학대학 김기진·곽규범 교수팀이 단백질 분해 효소인 ADAM9(A Disintegrin and Metalloproteinase 9)을 통해 간암 치료 시 치료 반응 여부를 조기에 예측하고, 생존 예후와 연관성이 있음을 세계 최초로 밝혔다. 이번 연구 결과는 임상의학 연구분야를 선도하는 국제학술지 <Cancers>(IF 6.162) 최신호에 게재됐다.
난치성 간암 치료의 한계를 극복할 수 있는
새로운 면역 치료법 제시

간암은 전체 암 사망률에서는 2위를 기록할 정도로 예후가 좋지 않은 암이다. 초기 증상이 거의 없어 상당히 진행된 상태로 발견되는 경우가 많고, 다수의 환자가 간경변증이나 간염을 동반하고 있어 재발률은 70% 이상, 5년 생존율은 33%에 불과하다. 간암 치료의 한계를 극복하기 위해 다양한 연구가 활발히 이루어지고 있는데, 그중 NK세포를 이용한 면역 치료가 주목받고 있다. NK(Natural Killer; 자연살해)세포는 바이러스에 감염된 세포나 암세포를 정상세포와 구별해 파괴하는 면역세포다. 또 암의 재발과 전이를 유발하는 암 줄기세포(Cancer Stem Cell)를 제거하는 데도 효과적이라고 알려져 있다.
분당차병원 소화기내과 이주호 교수는 이처럼 높은 치료 가능성을 지닌 면역세포에 주목해 2015년부터 면역세포 치료제를 활용한 간암 재발 감소 효과를 확인하는 등 국내 면역 치료 분야를 선도하고 있다. 최근에는 차움 면역증강클리닉 오수연, 차 의과학대학교 생명과학대학 김기진·곽규범 교수팀과 함께 간암 조직에서 NK세포를 억제하는 효소인 ADAM9의 발현 양상을 확인하며 새로운 간암 치료 방법을 제시했다.

NK세포를 교란해 암 치료 효과를 저해하는
단백질 분해 효소, ADAM9


NK세포는 암세포가 발현하는 항원인 MICA를 감지해
암세포를 사멸시킨다

암세포는 정상세포와 달리 세포 표면에 특정 단백질(MHC Class I)이 감소하는 등의 이상 반응이 나타난다. NK세포는 이 이상을 감지해 암세포를 공격하는데, 단백질을 분해하는 효소인 ADAM9은 NK세포의 암세포 사멸을 방해한다. ADAM9은 암세포 표면에 발현하는 NK세포 수용체인 MICA(MHC Class I-related Chain A)를 잘라버리는데, 이렇게 되면 NK세포가 암세포를 감지할 수 없어 암세포를 효과적으로 제거하지 못한다. 이주호 교수팀은 간암 환자의 ADAM9 발현 양상과 암 진행의 연관성을 규명하기 위해 암유전체 아틀라스(The Cancer Genome Atlas) 데이터베이스를 활용하여 간암 환자 370명의 유전체 자료를 분석했다. 그 결과 간암 조직에서 주변 조직보다 ADAM9 발현량이 높으며, ADAM9 발현량이 높을수록 간암 환자의 생존율이 낮아지는 것을 확인했다.



[결과1] 간암 조직에서 주변 조직보다 ADMA9 발현량이 높으며(A) ADAM9 발현량이
높을수록 간암 치료의 예후가 좋지 않다는 것(B)을 확인했다.

면역 치료에 반응 있는 환자의
ADAM9 혈중 농도가 조기에 낮아지는 것을 확인


[결과2] 면역항암제인 니볼루맙 투여 후 치료 반응이 있는 환자에게
ADAM9 mRNA 혈중 농도가(C, D) 현저하게 감소한 것으로 관찰됐다.

이주호 교수팀은 분당차병원 간암 치료 환자를 대상으로 1차 표적치료제(소라페닙) 투여군과 1차 표적치료제 실패 후 면역항암치료제(니볼루맙) 투여군으로 나눠 ADAM9 mRNA 혈중 농도와 치료 효과를 비교 관찰했다. 간암 치료 전 단계 환자에서는 ADAM9 혈중 농도가 일반인에 비해 증가한 것으로 나타났으나, 간암 완치 환자에게서는 일반인과 같이 ADAM9 혈중 농도가 낮아진 것을 확인했다. 또한 면역항암제인 니볼루맙 투여 후 치료 반응이 있는 환자군에서 ADAM9 mRNA 혈중 농도가 조기에 감소한 것으로 나타났다. 그뿐 아니라 이주호 교수팀은 간암 1차 표적 항암 치료 실패 후 또 다른 치료제인 레고라페닙을 투여한 환자가 NK세포 치료제를 병용 투여한 후 ADAM9의 발현이 억제되고 암세포가 완전히 사라진 것을 확인하기도 했다. 간암 치료제로 널리 활용되는 소라페닙과 레고라페닙이 ADAM9의 발현을 억제한다는 기전은 이미 보고된 바 있으므로 향후 이주호 교수는 NK세포 치료제와 복합 치료 시 상승 작용을 가져올 수 있을 것으로 보고 지속적으로 연구를 진행할 예정이다.

도움말 및 문의 이주호 교수 분당차병원 소화기내과 | 만성간염, 간암, 암 면역치료 외 분당차병원 암센터 | bundang.chamc.co.kr

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