폐경후 mtDNA copy 수 정상여성보다 유의하게 감소
정기 측정으로 완전폐경전 난자동결보존 등 대비 가능
‘난자공여’ 난임극복 유일한 길… 거부감 없으면 권할만.
▶ 조기폐경 유전자
최근 조기폐경의 원인규명을 위한 활발한 연구로 많은 연구자들이 조기폐경과 관련된 유전자를 규명하고 있어 그 종류만도 꽤 많은 수를 차지하고 있으나 사실 그 유전자들이라는 것은 대부분이 인종간 또는 민족간의 일종의 다양성 내지는 차이를 보이는 경우가 많으므로 그 유전자들에 관한 내용을 정리하기 보다는 최근 우리나라 환자에서 연구된 유전자에 관한 내용을 소개하는 것이 바람직하다고 생각된다.
▷ 조기폐경 환자의 호르몬수치를 대표적으로 표현할 수 있는 난포자극 호르몬인 FSH receptor에 관한 연구가 국내에서 이루어진 대표적인 조기폐경 연구가 된다.
난소내 난포의 성장과 발달에 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 FSH receptor 유전자의 위치와 그 구조가 밝혀져서, 그 위치는 2번 염색체 단완에 있는 것으로 알려졌다.
최근 핀란드의 조기폐경 환자의 42%에서 FSH receptor 유전자의 exon7 부위내 C566T mutation, 즉 566째 염기인 cytiosine이 thymine으로 변이가 일어나서 방생하는 전 돌연변이(point mutation)가 조기폐경의 원인이 될 수 있다는 가능성이 보고된 바 있으나 정작 여러 인종이 복잡 거주하는 북미대륙에서는 이를 확인할 수 없었다.
반면 한민족으로 구성된 우리나라의 경우에는 핀란드와 비슷한 조건이므로 전세계의 어떤 지역보다 FSH receptor 유전자 변이 연구에 적정지역으로 생각되어 서울대학의 김정구교수팀이 exon 7내 C677T변이를 확인하였으나 전 돌연변이가 발견되지 않았다.
그밖에 유럽의 조기폐경 환자에서 변이가 발견된 exon 10 연구결과를 우리나라 환자에서 적용한 결과 우리나라 환자에서 exon 10내 A919G, Thr307Ala의 전돌연변이가 조기폐경 환자와 정상인, 두군 모두에서 양성으로 나와서 적어도 이전 돌연변이가 우리나라 환자에서는 유의성이 없는 것으로 결론을 내렸다.(포천 중문의대 김낙근 교수팀).
▷ 국내에서 두번째로 연구된 내용은 Inhibin에 관한 것이다. Inhibin은 FSH의 합성과 분비를 저해하는 기능이 있어 조기 폐경 환자에서 inhibin a의 769 위치에서 guanine이 adenosine으로, b sununit의 1032 위치에서 cytocine이 thymine으로의 transition의 외국 보고가 있어 우리나라 환자에서 a유전자의 G769A 변이를 분석하였으나 mutation이 발견되지 않아 inhinin도 FSH receptor와 마찬가지로 인종적인 차이가 있지 않느냐 하는 결론을 얻었다.(포천중문의대 정혜진 등)
▷ 가장 최근에 연구된 내용은 mitochondria DNA와의 연관성이다. 세포의 자멸사(Apoptosis)에 큰 역할을 하는 human mitochondrial DNA(이하 mtDNA로 약함)는 ATP의 주 공급원인 respiratory chain complex의 13개 essential subunit을 coding한다.
mtDNA copy수는 해당 세포에너지 수요에 따라 매우 큰 차이를 보이며 태아 발달 단계에서 정교하게 조절된다.
MtDNA 복제는 난자성장에 관여하며 최근 보고에 의하면 난자의 mt DNA copy수가 난자의 수정능력에도 직접적인 영향을 미치는 것으로 보고되어 조기폐경 환자에서 real time PCR을 이용하여 mtDNA copy수 측정으로 완전한 폐경이 되기전 난자의 동결보존 등으로 추후 본인의 난자를 쓸 수 있는 진단마커로서의 역할을 기대할 수도 있겠다.
▶ 난임과 관련된 내용
조기폐경의 age-specific 발생빈도가 40세까지에서는 100명당 1명, 30세까지에서는 1,000명당 1명으로 정상 생식기능을 가진 여성 전체로 보면 1%의 적지않은 환자가 있음에도 불구하고 대부분의 환자에 해당하는 3분의 2 이상의 환자에서 원인이 규명되지 않고 있는 실정이다.
조기폐경에서 문제가 될 수 있는 인상적인 면은 골다공증 등을 들 수 있으나 환자 자신이 가장 심각하게 받아 들이는 것은 무엇보다도 수태를 할 수 없다는, 즉 ‘난임’이 되겠다.
자녀를 원하는 상태에서 조기폐경이라는 문제점은 환자 자신에게 심적인 타격을 줄 수 있으며 가정의 파탄까지 초래하기도 하는 예를 임상의는 이미 경험했을 것이다. 물론 자녀를 원하는 조기폐경환자에서의 처치는 우선은 골다공증 등의 증상발생을 예방 내지는 치료하기 위해서 호르몬치료가 선행되어야 하지만 난임을 전공하는 의사로서의 역할은 아기를 가지기 위해서 난자공여를 받는 것에 대한 충분한 설명이다.
생식기능이 극히 정상적인 여성으로부터의 난자공여는, 요즘은 조기폐경 환자에서 전보다 훨씬 더 잘 받아 들여지고 있으며 이를 이용한 임신율 자체도 높은 편으로써 조기폐경 환자가 여기에 대한 지나친 거부감이 없는 한은 권해 볼만한 처치법이다.
난자공여를 받는다해도 시험관에서 수정시킨 후에는 환자본인의 자궁에 이식을 함으로써 난자공여라는 단계를 뛰어넘으면 환자도 쉽게 수용하게 된다. 이와 같이 현재까지는 자녀를 원하는 조기폐경 환자에서의 처치법은 난자공여라는 방법 이외에는 난임을 극복할 수 없는 실정이다.
그밖에 난소조직이식이라는 방법도 조기폐경 환자에서 난임을 극복할 수 있는 다른 또 하나의 대체법이 될 수 있으나 이 방법은 아직까지는 실험단계에 있는 극히 최신기법이다.
최근에 국내에서도 난소조직 이식을 거쳐서 임신까지 성공한 사례가 있어서 조기폐경 환자에서 향후 난임을 극복하기 위한 방법의 하나로 제시될 수 있겠다.
특이한 사실은 조기폐경환자에서 호르몬치료를 하는 중에 의외로 임신이 되는 경우가 드물지만 가끔씩 발생을 해서 임상의를 당황하게 하는데 임신이 되는 기전은 호르몬제에 포함되있는 Estrogen의 투여로 인해서 FSH의 수치를 낮추어서 임신이 되는데 이런 경우는 비교적 FSH의 수치가 아직은 그리 높지않은 impending POF환자에서 발생할 수 있다.
이런 점에서 볼 때 조기폐경환자에서 정기적인 또는 주기적인 점검으로 조기폐경에 빠지기 쉬운 환자를 선별해 내는 방법의 개발이 중요하며 이를 위해서는 조기폐경을 진단(?)하기 위한 일종의 키트가 필요하고 여기에는 원인규명에 대한 연구가 선행되어야 한다. |
Medical Observer 제216호
강남차병원 여성의학연구소 이숙환 교수
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